Retatrutida

A Retatrutida (LY3437943) é uma molécula única agonista tripla que ativa simultaneamente três receptores incretínicos e hormonais metabólicos: o receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR), o receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1R) e o receptor de glucagon (GCGR). Esse mecanismo triplo a diferencia de agonistas duais como a tirzepatida, que tem como alvo apenas os receptores de GIP e GLP-1.

A ativação do GLP-1R suprime o apetite centralmente via sinalização hipotalâmica, retarda o esvaziamento gástrico e aumenta a secreção de insulina dependente de glicose pelas células beta pancreáticas. O coagonismo do GIPR amplifica os efeitos insulinotrópicos e supressores de apetite, podendo melhorar a função das células beta e o metabolismo lipídico. A adição do agonismo do receptor de glucagon recruta um terceiro eixo: o gasto energético hepático. O glucagon estimula a glicogenólise e gliconeogênese hepáticas, mas criticamente também promove a oxidação lipídica e a termogênese tanto no fígado quanto no tecido adiposo marrom, aumentando o gasto energético total além do que a supressão do apetite isoladamente pode alcançar.

O peptídeo é acilado com uma porção de ácido graxo C20 que permite a ligação à albumina, estendendo sua meia-vida plasmática para apoiar a dosagem semanal. As proporções equilibradas de atividade entre os três receptores são projetadas para maximizar a eficácia da perda de peso enquanto mantêm a segurança glicêmica.

A Retatrutida foi desenvolvida pela Eli Lilly and Company como uma terapia peptídica metabólica de próxima geração. A justificativa para o agonismo triplo emergiu do sucesso clínico da tirzepatida (um agonista dual de GIP/GLP-1), combinado com evidência pré-clínica de que adicionar agonismo do receptor de glucagon poderia aumentar o gasto energético e o metabolismo lipídico hepático além do que o agonismo dual alcançava.

O primeiro ensaio em humanos de Fase I foi concluído em 2022, demonstrando perda de peso dose-dependente e tolerabilidade aceitável. Em 2023, o ensaio pivotal de Fase II (publicado no New England Journal of Medicine) relatou que a retatrutida produziu até 24,2% de perda de peso corporal em 48 semanas na dose mais alta, o que excedeu os resultados de todas as terapias anti-obesidade de agente único previamente estudadas. O ensaio também demonstrou melhorias significativas no controle glicêmico, esteatose hepática (fígado gorduroso) e marcadores de risco cardiometabólico. Os ensaios de Fase III (programa TRIUMPH) foram iniciados no final de 2023 para avaliar a retatrutida em obesidade, diabetes tipo 2 e esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH).